（本文首发于2017年9月21日《南方周末》）
作者：胡育新博士
作者以肿瘤相关30多年经验，从医学角度为大家详细客观解读PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期癌症的方方面面。
正常情况下，PD-1存在于机体的杀伤性T细胞表面，PD-L1则位于组织细胞表面，两者关系如同锁孔与钥匙，相互扣成一环。当PD-1和PD-L1呈嵌合状态时，T细胞功能被封闭，作用得不到发挥。这样组织细胞能免受T细胞攻击、受到保护。巧合的是，癌细胞表面也有PD-L1存在,在此情况下，即使PD-1能识别出癌细胞，T细胞也会因其功能失调而发挥不了杀伤作用。由此看来，要想重塑癌患者机体免疫系统功能、发挥其抗癌作用，首先就要将那些已与癌细胞结合的PD-1或与T细胞结合的PD-L1解脱开来，使T杀伤淋巴细胞作用不受束缚、发挥对癌细胞的杀伤功能。（资料图/图）
以PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂为代表的抗癌新药近年来创造了不少奇迹，这类药物已经让一批走投无路的患者获得了明显改善，其中不乏从濒危状态中挽救过来并获得长期生存的患者。
由于在治疗方法和预后状态方面存在明显差异，故有人以有无涉及淋巴结或组织器官的浸润和转移为界将实体癌划分为早、晚两期，这也是为了方便表述或交流需要。这种分类的缺陷在于不够细致，且也不能反映出癌的本质。近十多年来不断有人提出将一套全新的癌症分子病理学诊断标准引人临床，但这种划分又因过于专业和技术要求太高等诸多问题而迟迟不能落地。
晚期癌治疗过程中常常由于掺和着大量难以割舍的亲情，从而使得进一步的决策变得更加困难。此时，若继续治疗已是黔驴技穷，选择放弃却又不情愿。在这样的窘境下，病人或病人家属只得接受一些姑息性方法维系生命，生活已无尊严和质量可言。
尽管晚期癌症在症状和体征方面因个性差异而不同，但在生命结束前所面临的场景却又是惊人地相似，如同油尽灯灭，一步步迈向死亡。面对这一凄惨状况，人们一直心存希望，希望有一天会有一种技术出现，借此能够逆转晚期癌患者病情，进而改善他们的生存状态，让那些病入膏肓的人活下来，而且还能活得好。
值得欣慰的是，近年来我们看到以PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂（也有人称PD-1/PD-L1免疫哨卡抑制剂，以下简称为PD-1/PDL-1抑制剂）为代表的抗癌新药创造了奇迹，这类药物已经让一批走投无路的患者获得了明显改善，其中不乏从濒危状态中挽救过来并获得长期生存的患者。
轰动业界
2016年10月9日，欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）在哥本哈根召开，会上来自德国的雷克教授介绍了他们完成的一项研究成果，内容是采用一种PD-1/PDL-1抑制剂，Keytruda（又称pembrolizumab，中文名为帕姆单抗），治疗晚期非小细胞肺癌获得的前所未有的好结果。
此消息发布后立刻引发了国际肿瘤学界的广泛反响，专家们纷纷对这一事件给予高度点赞。“这是肺癌研究史上崭新的一天”，瑞典洛桑大学医院的齐默尔曼医生掩饰不住激动心情说道；“Keytruda将会改变晚期肺癌的治疗格局”，在比利时勒芬大学医院工作的肿瘤学教授范斯腾基斯特如是说；我国著名肺癌专家吴一龙则是用了“变天了”三个字表达了他对此项研究的认可；还有人更夸张地说道，“一夜间仿佛整个业界变得几乎无人不知PD-1/PD-L1抑制剂”。
笔者在线查阅了发表在《新英格兰医学杂志》上这一研究的原始论文，了解到该研究实际是对一种新药III期临床试验总结，整个过程有305位患者参加，病人都是经病理确诊的晚期非小细胞肺癌（脑转移者除外）。此外，参与者还需满足以下两个条件：1.肿瘤组织PD-L1（程序性细胞死亡-配体1）细胞免疫组化染色大于或等于50%；2.肺癌相关基因检测均无异常。研究人员将入选患者随机分为Keytruda治疗组（154例）和化疗对照组（151例），最终的结果显示：使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗组的病人无论在无疾病进展生存期，还是在总生存期方面都要优于化疗组。而且，治疗组的毒性反应发生率也较化疗组低，那些常见于化疗后出现的恶心、呕吐、便秘和骨髓抑制等不良反应在治疗组很少发生，即使发生程度也较轻。
美国食品药品管理局（FDA）基于这一研究结果很快批准了将Keytruda用于晚期非小细胞肺癌，美国国家综合癌症网（NCCN）紧接着也将推荐使用PD-1/PD-L1抑制剂写入了2017年版肺癌诊疗指南中。NCCN，这个由全美27个权威癌中心组成的专业联盟还向业内推荐：经化疗和靶向药治疗失败的肺癌可选择Keytruda作为后续的挽救治疗。
不止于此，2017年10月19日，美国FDA批准了罗氏集团旗下基因泰克公司生产的另一种与帕姆单抗极为相似的PD-1/PD-L1抑制剂，TECENTRIQ（又名atezolizumab）用于治疗转移性非小细胞肺癌。与Keytruda不同的是，TECENTRIQ作用对象不是PD-1（程序性细胞死亡-1），而是PD-L1。该药的亮点在于用药前无需进行癌组织PD-L1染色，而且即使染色阴性的病人也可从此药获得生存受益。
需要提及的是，Keytruda和TECENTRIQ问世前，晚期肺癌疗效一直令业界悲观，5年生存率极低，相信随着PD-1/PD-L1抑制剂此类新药在肺癌治疗中的位高权重逐步形成，既往那种化疗或分子靶向药物垄断晚期肺癌治疗的局面或许会被打破。
目前临床上最常用的PD-1/PD-L1抑制剂新药主要有五种，据英国Evaluate Pharma公司最新统计，全球涉及PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验约有250项，处在研发阶段的更是不计其数，相信过不了多久此类新药就会像雨后春笋一样竞相破土而出，这在药物开发历史上也是前所未有的。
另一方面，随着临床研究深入，PD-1/PD-L1抑制剂的适应证也在不断扩大。
2016年11月10日美国FDA批准了将百时美施贵宝公司的纳武单抗（Nivolumab）用于化疗失败后复发或转移的难治性头颈部癌，这是该药获批的第5种适应证。此前的临床研究显示纳武单抗对肺癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和肾癌均有一定疗效。不仅如此，在由美国NCCN编写的2017年版结直肠癌临床实践指南中也将PD-1抗体纳入其中，正式推荐其用于晚期结直肠癌治疗。
2017年4月具有权威性的医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂治疗晚期肝癌的结果，有效率达到了15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月的生存率为74%。
2017年5月，美国FDA一反常态，加速批准了Keytruda用于治疗癌组织中带有微卫星不稳定性高（MSI-h）或错配修复缺陷（dMMR)的实体瘤患者，业界对此给予了高度评价，称其是首开先河，具有里程碑式的意义，是世界上首次不按照肿瘤器官、组织来源，而是根据分子生物学标记物来选择肿瘤治疗方法。当然，其后媒体对FDA的这一创新存在的问题也有披露。
随着时间的推移，相信关于PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用还将不断会有新闻出现。
起死回生
笔者2016年8月期间在美国进行学术考察期间恰逢PD-1/PD-L1抑制剂受热捧之时，媒体上也常看到这方面的报道。巧合的是在斯坦福医学中心候诊区和纽约机场书店，这两个风马牛不相及的地方，我都在不同日期的《纽约时报》头版位置看到用PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期癌症获得成功的个案跟踪报道。美国是学界公认的肿瘤免疫治疗学的摇篮，如今这里在这个领域同样还在创造辉煌，且有许多精彩的故事可说。以下向读者介绍的是一位恶性淋巴瘤患者的命运发生奇幻转变的真实经历。
主人是美国人，男，47岁，名叫格林斯坦，但医护人员却都喜欢喊他“钢铁大侠”这个绰号，可见此人在抗癌能力上一定有些过人之处。格林斯坦患的是恶性淋巴瘤，这种病虽然治愈率较高，但仍有一部分病人会因耐药变得顽固而久治不愈，格林斯坦患的就是这种。与癌相伴已过6年，放化疗似乎就是他的生活构成，令人敬佩的是在经历种种残酷性的治疗后不但没有将其击倒，反而使他更加坚强起来。
2010年9月格林斯坦在不经意之中踏上了他的抗癌之路，一切都是在遵照医疗常规、按部就班进行，就像在沿着一条既定的流水线作业一样。确诊后开始化疗，病情随即得到了缓解，但好景不长，仅在次年春天就复发了，随后再度接受解救方案治疗。化疗所产生的腹泻、出血、脱发和咽喉痛等一系列毒性副反应格林斯坦没有逃过，都一一经历了。总算熬到了再下一年的年初，格林斯坦又接受了干细胞移植下的大剂量化疗，副反应相应也更严重。到了2013年秋天肿瘤消退，但在下一年却又卷土重来，只得再继续化疗。
就这样反反复复、打打停停，格林斯坦还是没有摆脱恶魔缠身，带着还在不停生长的肿瘤一起迎来了2015年的春天。此时，他身上最大的肿块已经长到重达6.8公斤。而且，肺里也有了癌细胞浸润，令他呼吸困难，左手也因肿瘤压迫神经已动不了。至此，格林斯坦家属不得不与经治医师商量临终关怀事宜。
在2015年3月一个阴冷灰暗的日子里，格林斯坦也为自己预判了死期，但此时他的经治医师仍然劝他不要放弃，鼓励他再继续治疗，并动员他尝试一下刚刚上市的PD-1/PD-L1抑制剂，纳武单抗。按照美国FDA批文，此药当时仅可以用于恶性黑色素瘤和肺癌的治疗，而对恶性淋巴瘤还处于临床试验阶段，疗效如何还说不准。
为了保命，别无选择，格林斯坦和家属只得再赌一把。3月24日开始用药，在第三天早晨奇迹实实在在发生了。格林斯坦的女友惊喜地喊道：“快看，肿瘤缩小了。”此后，她每天对着他背上的肿瘤拍照，并记下肿瘤大小变化。几周后，主治医师也被这种新药产生的疗效折服了。但加州大学的肿瘤学家蒂默曼对此却不那么乐观，他认为肿瘤细胞不会轻易罢休，复发的机会很大，而且复发往往可能就发生在治疗起效过程中。
果然不出所料，2015年8月放疗刚结束后，格林斯坦脊柱上出现了新的病灶。总算熬到了2016年5月17日，此时美国FDA正式批准了纳武单抗用于像格林斯坦这样已毫无招法的顽固性恶性淋巴瘤的治疗。而就在FDA许可下达当月，格林斯坦接受了最后一个剂量的治疗，令人意想不到的是，奇迹又再度发生，几天后经影像学检查在他身上没有发现任何肿瘤存在的迹象。蹊跷的是，康复中的格林斯坦却突然说不出话来，随即不久就陷入了谵妄状态。
7月4日，美国独立纪念日这一天，格林斯坦又奇迹般地苏醒过来，还看了他最喜欢的节目。医生对他说，肿瘤还在缩小，不出意外的话几周内你就能出院了。到了7月7日这天，格林斯坦给了自己儿时的朋友发了邮件。“谢谢！又好了，希望再一次转世重来。”他这样写道，对未来充满期待。
客观看待
目前我国有十多家药企也加入到了PD-1/PD-L1抑制剂研发大军中，在世界科技的最前沿与行业强者竞争。药物研发贵在创新，遗憾的是，这些企业大多都是在跟风。在我看来，最大的问题是力量分散，各自为政。这样势必会造成人才和资金上的重复投入，不仅造成浪费，最终的结果还会欲速则不达。国内在PD-1/PD-L1抑制剂开发方面与国际接轨最接近的也还只是处在III期临试验中，无一获得官方许可在临床应用。
PD-1/PD-L1抑制剂对实体癌总体上只有10%-30%有效。专业人士在推荐和应用此类新药时要力求客观、慎重，不应违背事实，夸大说辞。另一方面，在临床中的确已发现PD-1/PD-L1抑制剂在毒副反应、耐药、反向效应和T细胞疲劳，以及新近发现的促进肿瘤生长和致死方面都有不少问题。随着PD-1/PD-L1抑制剂应用范围逐渐扩大，将会有更多的新情况出现。
2017年6月出版的《新英格兰医学杂志》公布了一项III期临床研究结果显示：对未经治疗的，或复发的IV期非小细胞肺癌，分别采用传统的以含铂类作为一线化疗方案与PD-1/PD-L1抑制剂（纳武单抗，由百时美施贵宝公司生产）对照，结果在无进展生存期和总生存率方面两者均无差异。真像竹篮提水，参与此项研究的卡伯恩对所得到的结果也感到意外。因为既往的相似研究所得出的结论与此恰恰相反，充分肯定了PD-1/PD-L1抑制剂对晚期肺癌的疗效。因此，对PD-1/PD-L1抑制剂还需更广泛、更深入地研究才可能确定其真正的应用价值。
此外，对于到底什么样的患者适合用PD-1/PD-L1抑制剂，这样的基本问题学术界至今也没有较为统一的说法。有学者指出：以PD-1组织染色作为指标并不科学，问题在于这种方法并不能全面了解癌组织中肿瘤异质性状态。癌症治疗中最强调的是个性化和精准性，只有这样才有疗效可言，但在实际中往往这一点也是最难做到的。武器再好，如果选不中目标，将会适得其反，还会造成滥杀无辜的后果。
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