乙型肝炎治疗药物开发趋势

（原文翻译：传祺国际健康）

介绍

在日本，干扰素（IFN）和核酸类似物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、艾拉酚胺替诺福韦）主要用作乙型肝炎病毒（HBV）持续感染的抗病毒治疗。然而，尽管这些方法实现了病毒DNA转阴和肝炎的消退，但病毒抗原常常残留，并且不能完全阻止肝癌的进展。此外，作为持续感染原因的核复制模板共价闭合环状DNA（cccDNA）无法消除，需要开发新的治疗方法。本文介绍了乙型肝炎治疗的当前发展趋势。

一种针对肝细胞中 HBV 感染复制的候选治疗药物

目前，除了干扰素和核酸类似物之外，世界各地正在开发许多候选治疗药物（表）。针对HBV感染和复制的抗病毒药物主要包括（1）进入抑制剂，（2）HBV RNA靶向药物，（3）核心蛋白变构调节剂，（4）HBs抗原释放抑制剂，（5）FXR激动剂。

(1)进入抑制剂

正在开发的进入抑制剂主要针对牛磺胆酸钠协同转运蛋白 (NTCP/SLC10A1)，即 HBV 感染受体。Bulevirtide (myrcludex-B/Hepcludex) 是一种 47 个氨基酸的肽，模拟 HBV 表面抗原（HBs 抗原）的受体结合区域，通过与 NTCP 结合而表现出强大的 HBV 感染抑制作用^1）。Bulevirtide 于 2020 年在欧洲获得有条件上市批准，用于治疗丁型肝炎病毒，该病毒颗粒中含有 HBs 抗原。乙型肝炎的II期临床试验主要在欧洲和美国进行。

(2) HBV RNA靶向药物

促进HBV RNA降解的药物包括RNA干扰药物(siRNA)和反义寡核苷酸等核酸药物，以及小分子RNA降解促进剂。例如，VIR-2218是一种针对X基因的siRNA，该基因在10种主要HBV基因型（AJ）中保守，目前正在中国和澳大利亚等国家进行II期临床试验。此外，Bepirovirsen（一种识别 HBV RNA 特异性序列的反义寡核苷酸）据报道在临床 II 期试验中可有效降低 HBs 抗原。

(3)核心蛋白变构调节剂

核心蛋白不仅作为衣壳的组成部分，而且在HBV生命周期中发挥着重要作用，例如病毒基因组复制和核复制模板cccDNA的功能控制。核心蛋白变构调节剂分为I类和II类，I类通过直接结合核心蛋白来诱导异常聚集衣壳形成，II类则诱导不含HBV RNA的空衣壳形成。Ⅰ类药物Morphothiadin（GLS4）正在中国进行II期临床试验，Ⅱ类药物Bersacapavir（JNJ 56136379）正在进行II期临床试验，日本也在进行试验。

(4) HBs抗原释放抑制剂

核酸聚合物属于硫代磷酸寡核苷酸，对多种病毒具有抗病毒作用，抑制HBs抗原释放被认为是HBV的重要靶点。REP2139是一种由40个碱基组成的修饰核酸聚合物，正在欧洲进行II期临床试验。

(5) FXR激动剂

核受体法尼醇激动剂 FXR 似乎控制着 HBV 生命周期的多个步骤，但细节尚不清楚。EYP001（Vonafextor）正在欧洲、中国、澳大利亚等国家进行II期临床试验。

通过免疫修饰的候选治疗药物

介导免疫修饰的候选药物主要包括（a）治疗性疫苗、（b）TLR-8激动剂、（c）人单克隆抗体和（d）免疫检查点抑制剂。

(a) 治疗性疫苗

^{细胞毒性T细胞被认为在消除HBV2}方面发挥着主要作用，并且已经开发出许多旨在激活细胞毒性T细胞的治疗性疫苗。使用的抗原包括HBs抗原、HBc抗原、HBx和逆转录酶。NASVAC 是一种通过鼻内注射混合 HBs 和 HBc 抗原的治疗性疫苗，目前正在孟加拉国进行 III 期临床试验。BRII-179（VBI-2601）是一种含有三种HBs抗原的重组疫苗，旨在激活T细胞和B细胞免疫，目前正在进行II期临床试验。

(b) TLR-8激动剂

慢性乙型肝炎伴随着免疫衰竭导致的细胞毒性T细胞和NK细胞功能障碍。TLR-8激动剂有望增强这些免疫活性细胞的活性，主要是通过在骨髓细胞中诱导炎症细胞因子和免疫修饰细胞因子3 ⁾。Selgantolimod (GS-9688)是一种口服TLR-8激动剂，II期临床试验主要在欧洲和美国进行。

(c) 人单克隆抗体

人类针对 HBsAg 的单克隆抗体已被开发出来，目的是降低 HBsAg 水平并抑制 HBV 再感染。Lenvervimab (GC1102) 是一种针对 HBs 抗原的全人源单克隆抗体。据报道，它比抗HBs人免疫球蛋白具有更高的亲和力，广泛用于预防感染4 ⁾，并且正在韩国进行II期临床试验。

(d) 免疫检查点抑制剂

在慢性乙型肝炎中，持续的免疫刺激会增加 T 细胞上 PD-1 的表达，这与免疫耗竭有关，因此抑制 PD-1/PD-L1 途径有望恢复 T 细胞功能 5 ⁾。ASC22（KN035，Envafolimab）是一种抗PD-L1抗体，正在中国进行II期临床试验。

综上所述

目前抗HBV药物无法实现的针对HBV抗原阴性和消除复制模板cccDNA的药物发现和开发正在加速。未来，预计通过使用这些新治疗剂和现有药物的多药联合治疗等治疗，将开发出针对HBV抗原阴性和消除cccDNA的有效治疗方法。

参考