日本国立精神和神经医疗研究中心（NCNP）精神保健研究所智力与发育障碍研究部的流动研究员上田理誉和部长稻垣真澄，以及NCNP脑病态综合成像中心（IBIC）主任松田博史、医院脑神经外科部长岩崎真树、放射线诊疗部部长佐藤典子、儿童神经科部长佐佐木征行等人组成的研究团队，通过对儿童顽固性癫痫胼胝体切开术后的图像解析，填补了术后脑结构网络的部分知识空白，比如①病态脑网络通路减少，正常脑通路恢复；②胼胝体的病态癫痫传播通路被切断等。儿童的顽固性癫痫很难通过药物疗法控制，医生会对部分患者采取切除癫痫病灶等的脑外科治疗。作为脑外科治疗方法之一的胼胝体切开术，虽然已有各种各样的研究成果，但其详细有效机理并不清楚。此次通过解析脑图像，确认胼胝体切开术能改善灰质网络。此次外科治疗为阐明神经基础做出了贡献，今后有望用来在术前预测治疗效果。
【研究背景】
胼胝体切开术是适用于无法切除病灶的顽固性癫痫患者、尤其是儿童的手术方式。胼胝体是连接左右大脑半球的神经纤维集合体。由于胼胝体与癫痫活动（放电）的扩散密切相关，此前基于切断其最重要的通路将有助抑制癫痫发作的假说，实施胼胝体切断手术。
关于胼胝体切开术的有效性，已经有各种各样的研究成果。比如，约60％的病例在术后很长一段时间里癫痫频次减半，其中10%的患者再也没有发作过。另外，据报道采用胼胝体切开术治疗效果最明显的是跌倒发作型癫痫。实施胼胝体切开术后，不仅发作次数减少，还注意力下降等适应不良行为也会有所改善。不过，此前并不十分清楚胼胝体切开术带来的这些变化与什么样的中枢神经系统机制有关。
近年来，在使用脑图像的研究领域可通过基于图论的数学理论方法，使区域之间的结构和功能联结信息图像化，并捕捉网络异常。由大量神经细胞和连接这些细胞的神经纤维构成的大脑，可视作由大量节点和节点间连线构成的网络。图论是研究大脑整体以及局部网络效率和网络结构强健性的方法，广泛应用于功能性MRI、脑电波、脑磁图及纤维束示踪成像（神经通路可视化，3D图像构建）等多个场景。本研究使用的脑结构图像方法也是其中之一，根据详细划分的大脑区域皮质体积的同源性，详细研究了各区域的连通性（灰质网络）。在癫痫研究领域，以颞叶癫痫为中心，通过与健康人群大脑网络比较，逐渐明确了疾病持续时间和发作频率等临床信息与大脑网络的关系。
因此，研究团队利用脑结构MRI图像，研究了胼胝体切开术实施前后的灰质网络，试图查清术后发作频率降低的神经基础。
【研究内容】
NCNP以3-17岁的21名顽固性癫痫病患者为对象进行了研究，接受胼胝体切开术时的平均年龄为8.6岁，排除了实施术前检查时年龄低于3岁、脑结构存在异常和过去做过脑外科手术的病例。对象组所患癫痫类型主要为Lennox-Gastaut综合征，共11例；从术式上看，胼胝体全切开术18例，部分切开术3例。另一方面，对照组挑选了32名年龄和性别相匹配的非患神经系统疾病的儿童。通过约1mm3的矩阵收集了21名对象组儿童术前和术后（术后平均4.8个月）以及32名对照组儿童的三维T1MRI图像的大脑皮层图像，并在MATLAB®上利用脑图论解析软件，比较了两个群组的灰质网络（图1）。
【图1】基于图论的灰质网络测量方法
① 将三维T1MRI图像的大脑皮层图像分为由标准化大脑决定的90个体素。
② 将皮质体积的同源性数值化，制作90×90的相关矩阵（ correlation matrix）。
③ 以②为基础，测定各种图论的数值。
■胼胝体切开术的效果
（1）正常的大脑网络通路恢复
主要发挥中继作用的节点在网络内很重要，以中介中心性的指标来表示。其中，重要性尤高的节点被称为集线器。实施胼胝体切开术后，集线器的位置会发生变化，重新出现在岛状回、梭状回和海马旁回等与正常对照组相同的位置。这可能表示病态脑网络通路减少，正常的脑通路在恢复（图2）。
【图2】关于节点与边缘的位置
左上：胼胝体切开术前，右上：胼胝体切开术后，左下：对照组的相同图像。
红点表示中介中心性＞2SD，绿点表示中介中心性＞1SD。R：右，L：左
（2）切断胼胝体的病态癫痫传播通路
实施胼胝体切开术后，局部灰质网络会发生变化，尤其是右扣带回和额上回内侧等大脑半球内侧部分的联结减弱（图3）。这表明，可能通过胼胝体切开术切断了胼胝体的病态癫痫传播通路。
【图3】术前和术后的局部区域连通性强度比较
彩色区域表示统计上有明显变化的区域。蓝色（冷色）部分表示术后局部连通性减弱的部分，黄色（暖色）部分表示术后局部连通性增强的部分。
（3）胼胝体切开术后灰质网络的强健性降低
观察发现，实施胼胝体切开术后，灰质网络的强健性较术前降低。由于切断了胼胝体，网络的稳定性下降，这个结果与（1）和（2）显示的脑功能得到改善的结果相反。虽然难以解释，但之前也研究显示，智力水平越低的人，网络稳定性越差。因此这可能解释胼胝体切开术后智力预后的改善较差的现象。
【图4】胼胝体切开术前和术后及对照组的网络强健性
以集线器为目标进行攻击，网络稳定性（图4A）在术前、术后和对照组没有差异。而以节点为目标随机攻击时，术后的网络稳定性（图4B）与术前和对照组相比明显降低。
【研究意义与未来展望】
该研究发现，胼胝体切开术实施后，集线器位置会回复正常，大脑内侧结构的连通性减弱，网络结构的稳定性反而降低。这些结果向查清胼胝体切开术等外科治疗方法的神经机制基础迈出了一大步。
中心，NCNP每年会对20多名以儿童为主的顽固性癫痫患者实施胼胝体切开术。此次的研究结果还无法预测每位患者实施胼胝体切开术后的效果。今后将继续推进研究，以更准确地判断是否适合实施胼胝体切开术，。
发表论文
■论文题目：Alteration of the anatomical covariance network after corpus callosotomy in pediatric intractable epilepsy
期刊：《PLOS ONE》
DOI：DOI:10.1371/journal.pone.0222876
END
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