2023-12-11
免疫疗法在癌症的治疗领域已经并不罕见了，在过去的几年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它让肿瘤治疗步入了全新的时代，被认为是“唯一有可能治愈癌症的疗法”。
而免疫疗法中的免疫细胞疗法是一个重要的分类。除了鼎鼎大名的CAR-T疗法、NK细胞疗法，近年来，肿瘤抗原WT-1树突细胞疗法（DC疫苗疗法）也取得突破性进展，被认为是目前治疗效果最好的免疫细胞疗法，让人们再次看到了”治愈“癌症的希望。
日本作为国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一，经过20多年的临床研究，已经研发出全新细胞免疫疗法，能够让树突细胞重新识别癌细胞，同时，增加杀手T细胞的数量，一举歼灭敌人，而不伤害正常的细胞。很多癌症患者已经从中获益。
癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。
WT-1基因与疾病的关系
WilmsTumor1(WT-1)蛋白具有免疫原性，在几乎所有类型的恶性肿瘤中检测到，它在预后和疾病监测方面发挥了重要作用。WT-1癌症疫苗正在用于治疗各种类型的癌症，特别是那些对保守化疗、手术和放疗有抵抗力的癌症。
首先，WT1基因的异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，如肾母细胞瘤、急性髓系白血病等。因此，对WT1基因的表达进行监测，有助于早期发现肿瘤并追踪其发展。
其次，WT1基因的表达水平可以作为肿瘤诊断的标志物。例如，在急性髓系白血病患者的骨髓细胞中，WT1基因的表达水平显著升高。因此，通过检测WT1基因的表达水平，可以帮助医生对患者的病情进行准确诊断。
最后，针对WT1基因的治疗策略正在研究中，如利用抑制剂抑制WT1基因的表达，或通过基因疗法将正常的WT1基因导入到患者体内等。这些治疗方法有望为肿瘤患者带来新的治疗选择。
WT-1研究发展历程
自WT1基因被发现以来，科学家们就对其不断地进行深入研究，它的临床作用也在不断被拓展。
1899年
德国科学家Wilm对肾母细胞瘤进行病例描述，命名为Wilms’ Tumor。
1992年
1992 美国科学家Miwa发现血液肿瘤患者WT1基因表达增高。
2001年
1、美国
美国科学家Lee S B等发现WT1基因在白血病、胰腺癌、结肠癌等肿瘤表达增高。
2、日本
日本科学家Okay等给小鼠接种WT1疫苗，治愈白血病。
2006年
日本大冢制药WT1 mRNA检测试剂盒获日本厚生省许可批文。
2009年
2011年
日本科学家Harou等启动对肺癌、乳腺癌、白血病等临床实验，证明WT1疫苗防治肿瘤有效。该研究将WT1疫苗接种给26名患者。WT1 接种的乳腺癌患者和8名肺癌患者的临床效果，例如肿瘤块消退及肿瘤标志物减少。这些早期临床研究证实WT1 肽免疫治疗对于具有适当正常造血功能的患者临床有效。证明WT1疫苗防治肿瘤有效，接下来全球掀起WT1的研究热潮。
2017年
日本科学家制备WT1肿瘤疫苗获得厚生省许可批文，可有效预防20多种癌症。
2018年
美国FDA授予瑞士SELLAS公司靶向WT1的肿瘤疫苗galinpepimut-S（GPS）治疗多发性骨髓瘤资格。
治疗癌症的特效武器-新一代WT1肽抗原树突疫苗问世
树突状细胞疫苗疗法具有世界前沿的临床经验，并已在日本和海外的知名学术期刊上发表并获得认可。基于此，树突状细胞疫苗疗法成为日本首个免疫细胞药物应用的技术。
目前，东京大学医科学研究所和大阪大学已研发出第四代先端树突状细胞疫苗治疗，结合国际前沿的ＷＴ1抗原肽专利技术，可适用大部分实体肿瘤和白血病的治疗。
新一代WH1肽抗原树突疫苗技术以获得专利的“ WT1肽”抗原为中心，针对每个人的癌症而优化的多种癌症抗原，大大提高了治疗效果和价值。
排名第一的人工抗原-WT1肽
树状细胞如何更有效地把癌细胞的标记传授给T淋巴细胞，对癌细胞进行有效攻击，最重要的一点就是使用什么癌抗原。在此之前人们发现了很多癌抗原，其中由日本的大阪大学、北海道大学的科研人员开发的人造癌抗原“ WT1肽”已在75种癌症抗原中的9个项目中进行了评估，被癌症研究评为最佳的癌症抗原。“WT1肽抗原”被美国权威专业学会杂志CLIN CANCER RES评为最优秀的专利技术。
美国国家癌症研究所最佳抗原排序：WT1位列第一
由于WT1基因在白血病及各种实体瘤包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌中高表达，且在这些肿瘤中起癌基因作用，因此WT1肽是一个新的超表达的肿瘤抗原。
由于这种人造癌症抗原是一项专利技术，因此只能在有限的指定医疗机构中进行治疗。
新一代WT1肽抗原树突疫苗治疗脑胶质瘤相关研究
目前, 对胶质瘤患者施行手术加放化疗的综合治疗，预后仍旧不佳。免疫疗法是一种新型的治疗方式，可以定向杀死肿瘤细胞。大多数免疫疗法是通过激活与肿瘤相关的特异性抗原抗体反应以实现的，另一种免疫疗法是注射肿瘤特异性抗原激活的树突状细胞（DC）疫苗进行治疗。临床I期和II期试验已经表明DC疫苗治疗恶性胶质瘤的安全性和有效性。WT1是肿瘤特异性抗原的一种，同时也是一种致癌基因。WT1基因编码的转录因子可控制不同的恶性血液病和实体肿瘤中的重要蛋白的转录和翻译，因此，WT1可能是这类肿瘤的免疫疗法的靶点。日本信州大学医学院的Keiichi Sakai等开展一项研究WT1致敏的树突细胞疫苗治疗经标准治疗后复发的恶性胶质瘤患者的安全性和有效性的临床I期试验，结果发表在2015年10月的《Journal of Neurosurgery》上。
研究对象纳入标准为：经过标准治疗后复发、对放化疗抵抗而疾病逐渐进展的胶质瘤患者。接受WT1致敏或肿瘤自身抗原致敏的DC疫苗免疫治疗，皮下注射1×107到2×107个致敏DC细胞入患者体内。每两周注射一次，5-7次为1疗程。
在2010年至2012年间10例符合纳入标准的胶质瘤患者接受DC疫苗免疫治疗，其中3例男性和7例女性，年龄24-64岁（平均年龄39岁）。肿瘤类别：恶性胶质瘤6例，间变性星形细胞瘤2例，星形细胞瘤1例，间变性少枝胶质细胞瘤1例（图1）。
图1. 10例复发胶质母细胞瘤治疗情况。
7例患者接受改良的WT1多肽致敏的DC疫苗治疗，2例接受肿瘤自身抗原致敏的DC疫苗治疗，1例接受肿瘤自身抗原和WT1多肽致敏的DC疫苗治疗。其中，接受WT1多肽致敏的DC疫苗治疗的5例患者病情稳定，且5例中2例患者的神经功能有所改善，MRI复查显示肿瘤缩小（图2）。除注射部位出现1-2级的皮肤红疹外，无其他严重不良反应。WT1四聚体实验分析发现，在接受WT1致敏疫苗治疗后，患者体内可出现针对WT1反应的细胞毒性T细胞。8例患者接受第一次疫苗注射后出现注射部位皮肤阳性反应，并一直持续到疗程结束。
图2. 每例患者的治疗情况及第一轮DC疫苗治疗后反应特点。
此项研究证实，WT1多肽致敏的DC疫苗治疗复发的恶性胶质瘤是安全和可行的。
免疫细胞疗法理论上可以对应任何阶段的癌症。比如：
*手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除,担心复发和转移的患者。
*放化疗后免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望提高放化疗效果，减少治疗毒性的患者。
*晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。
需要注意的是，免疫细胞疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以预防复发，治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。
主要适用于实体肿瘤：脑部肿瘤、头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。
日本对于癌症的治疗的研究已加快脚步，不仅各种新的疗法问世并较早应用(硼中子、电场疗法、质子重离子放疗、光免疫疗法、溶瘤病毒疗法等等)，对于癌症的治愈率也明显提高取得了傲人的成绩。
胃癌的治疗，日本总体5年生存率I期81.3%，II期58.6%，III期40%，IV期7.9%。
肠癌的治疗，据癌研有明医院统计5年生存率I期94.8%，II期87.9%，III期82.8%，IV期35.4%。
肝癌的治疗，癌研有明五年生存率为I期63.4%，II期42.1%，III期22.9%。
除传统治疗外，多种癌症新型疗法的应用及卓越的临床数据，成为很多患者远赴海外寻方案的动力。
END
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