第91届日本胃癌协会(Japanese Gastric CancerAssociation，JGCA)年会，于2019年2月27日~3月1日在日本静冈召开，本届大会以均质化和多学科整合（Equalization andCentralization）为主题，吸引了来自日本、韩国、中国及欧美的千余名学者前来参会。
本次会议报告了胃癌围手术期治疗的最新进展及临床热点。本文对如下报告内容进行了梳理，与大家分享：日本国立癌研究中心-中央病院 吉川贵已（Takaki YOSHIKAWA）教授题为“围手术期化疗的治疗策略证据的解读和提高预后的关键点”的主题演讲，名古屋大学小寺泰弘（Yasuhiro KODERA）教授题为“stageIII期术后辅助化疗的最新进展”的主题演讲。
术后辅助化疗
根据JGCA第4版及第5版指南推荐，术后6周内服用S-1，并连续1年是pII/pIII期胃癌D2术后的标准治疗方案。采纳的循证证据是2011年发表的ACTS-GC研究：pII/pIII期胃癌术后应用S-1辅助化疗1年，较单纯手术组降低了33%的死亡风险，淋巴结和腹膜转移复发风险也显著降低，显著延长了患者的术后生存。
日本专家们针对胃癌不同病理分期，研究探索最佳辅助化疗时间和方案，提出问题：
分期早的胃癌，S-1单药辅助化疗1年获益明确，是否可以缩短至半年？pStageII：JCOG1104研究（OPAS-1）
分期晚的胃癌，术后辅助化疗方案选择以S-1为主的联合方案？还是S-1单药获益更多？pStageIII：JACCRO GC-07研究
JCOG1104（OPAS-1）研究
对比半年和1年S-1单药辅助化疗方案治疗pII期胃癌的随机III期研究。
患者入组标准：根据第7版TNM分期系统分期为pII期（T1Nx和T3N0除外）的胃腺癌，体力状态评分为0~1，R0切除。患者随机分配到S-1辅助化疗1年治疗组或半年治疗组中。主要终点为RFS。总的样本规模为1000例，风险比（HR）的非劣效性边缘为1.37，单侧α为5%，检测效能为80%。
2012年2月—2017年3月，总共入组和分析了590例患者（每组各295例）。1年治疗组和半年治疗组，服用单药S-1治疗至6个月时的患者比例分别为76.9%和80.1%，1年治疗组中治疗12个月的患者比例为59.3%。3年时，1年治疗组和半年治疗组的RFS分别为93.1%和89.8%（HR，1.84；95%CI：0.93~3.63）；总生存率分别为96.1%和92.6%（HR，3.34；95%CI：1.22~9.12）；累积复发率分别为5.5%和7.7%（HR，1.59；95%CI：0.75~3.39）。腹膜转移复发数：半年治疗组达12例，是1年治疗组的4倍。安全性分析：两组不良事件均为轻度。
研究结论
S-1半年化疗的RFS未达到非劣于1年化疗的结果。出于有效性、毒性耐受及较高依从性的考虑，pII期胃癌患者单药S-1辅助化疗应持续进行1年。
JACCRO GC-07研究
S-1联合多西他赛用于Ⅲ期胃癌D2手术后辅助治疗的随机对照III期研究。
共有138所日本医院参与，所有患者在行胃癌D2根治术R0切除后被随机分为两组，一组为S-1+多西他赛治疗组：口服S-1 80～120mg/d，d1～14，休息1w，序贯口服S-1 80～120mg/d，d1～14 ，多西他赛40mg/m2，d1, q3w，6个周期，序贯口服S-1 80～120mg/d，d1～28，q6w，4个周期（即术后共计化疗1年）；另一组为对照组：口服S-1 80～120mg/d，d1～28，q6w，8个周期（即1年）。分组是由中央交互计算机系统根据机构、病理分期（IIIA、IIIB或IIIC）和组织学类型（分化或未分化）等因素随机分配。以S-1/多西他赛组的3年无复发生存率较对照组增加7%为主要研究终点，需要样本量为1100例（风险比 0.78，双侧α＝0.05，β＝0.2）。次要终点为总生存期、治疗失败时间和安全性。
中期分析显示治疗组的3年无复发生存率明显优于对照组（65.9% vs. 49.6%，HR， 0.632，99.99%CI：0.400~0.998，p= 0.0007），因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验。治疗组显著降低血行、淋巴结和腹膜复发率。虽然3级以上的不良事件发生率较对照组增多（包括白细胞减少、厌食、口腔炎和贫血等），但术后采用S-1联合多西他赛方案是安全可控的。
研究结论
S-1联合多西他赛方案被推荐为III期胃癌患者D2根除术后辅助化疗的新标准。Clinical trial: UMIN 000010337。
吉川贵已教授强调：
pII期胃癌患者术后S-1辅助化疗半年不能改善腹膜转移复发，术后应服用S-1化疗1年，并分析了影响S-1辅助化疗是否可达到1年的因素：
体重减轻（body weight loss，BWL）≥15%，瘦体重（LBM，瘦体重=体重（W)-脂肪重量（f)）＜5%是S-1化疗无法达到1年的危险因素。
BWL： BWL＜15%的患者术后6个月时TTF为66.4%；BWL≥15%的则为36.4%；
LBM：LBM＜5%的患者术后6个月时仍在继续服用S-1的比例为91.7%；BWL≥5%的则为66.3%。
改善方法：避免如下会影响食物摄入的因素：
1. 胃饥饿素的减少；
2. 消化容积功能的减少；
3. 围术期护理（ERAS预防BWL）；
4. 手术压力；
5. 其他，比如消化不良、改变胃肠蠕动功能等。
术前新辅助化疗
日本学者对术前新辅助化疗的探索集中在两类患者上：
一类是有超大淋巴结（Bulky N）的，这类患者先后进行了JCOG 0001、0405和1002三项单臂研究，最终确立术前顺铂+S-1（SP）方案化疗+根治性手术作为这类患者的标准方案并写入指南。与JCGO1013结果类似，在两药基础上增加多西他赛并不能够增加有效率。
另一类便是BOR-IV（Borrman IV型）和大型的BOR-III，即硬癌(scirrhous type)。对于这类胃癌，之前进行了部分探索，其中2013年发表在JSO上的II期研究JCOG0210实现了75.5%的R0切除率，3年OS 24.5%，显示出了一定的应用前景，因此有了JCOG 0501研究。
JCOG0501研究
S-1+顺铂新辅助治疗IV型和大III型胃癌的III期临床研究。
研究结论
非印戒细胞组织学胃癌患者可从SP新辅助方案中获益；
鉴于良好的生存结果，即使组织学为印戒细胞型或腹腔细胞学阳性患者，仍推荐根治性手术序贯S-1 方案。
点评
【术后辅助化疗】
1、目前询证医学证据仍然支持胃癌术后辅助化疗做1年，不同分期所用方案不同。
Ø Stage II 期胃癌患者术后S-1单药辅助化疗一年，3年RFS是所有大型III期循证证据中最高的，超过93%；化疗不足1年会增加腹膜转移风险。
Ø Stage III期患者术后S-1双药辅助化疗半年序贯S-1单药辅助化疗至1年，对比S-1单药辅助化疗1年，获益更显著，可降低3年复发风险37%。
值得一提的是日本JACCRO GC-07研究（S-1联合多西他赛用于Ⅲ期胃癌D2手术后辅助治疗的随机对照III期研究）对于III期胃癌辅助化疗联合多西紫杉醇方案明显优于单药S-1，因此在日本被推荐用于III胃癌术后辅助化疗标准方案，但在NCCN指南和我国胃癌治疗指南中，紫杉类药物都没有推荐用于术后辅助化疗，只推荐草酸铂联合5FU类药物联合方案，临床常用方案是XELOX或SOX，至于草酸铂或紫杉类联合5FU类药物在辅助化疗中谁更优有待今后的对比研究证实，我个人认为紫杉类联合方案做辅助化疗最大的问题是不良反应，病人耐受差，这也是限制其使用的主要原因。
2、术后患者体重下降（BWL）≥15%，瘦体重（LBM）＜5%是S-1化疗无法达到1年的危险因素。应重视化疗不良反应的检测和控制，充分考虑患者耐受性的个体差异，使患者尽量完成1年的S-1辅助化疗。
【术前新辅助化疗】
Ø Bulky N2 (≧3cm or ≧1.5cm x ≧2)、#16（≧1cm para-aortic)为广泛淋巴结转移，此类患者应积极采用新辅助化疗；
Ø 非印戒细胞组织学胃癌患者可从SP新辅助方案中获益；仍推荐根治性手术序贯 S-1 方案化疗1年。
【新辅助治疗的优势与争议】
优势：
1. 可以降期，以提高R0切除率；
2. 治疗早期寡转移，以减少复发；
3. 比术后辅助耐受性好，以提高患者依从性；
4. 可评估反应率，为未来治疗方案提供依据。
争议：
1. 治疗方案基于临床分期（有可能不准确）；
2. 在一些患者中可能存在过度治疗。
*以上研究数据均源自日本原研药S-1（爱斯万）的疗效和安全性！
本文作者：北京大学肿瘤医院 张晓东教授
END
传祺国际健康总部2015年成立于日本，2019年通过日本外务省、经济产业省联合认证，系外务省医疗签证担保机关（编号B-107），经济产业省官方许可中日跨境医疗支援服务企业。
我们团队所做的每一分努力，每一次付出，为帮助更多坚持在抗癌路上的患者，坚强勇敢地抗争癌症的同时，得到国际专家的权威意见建议，为今后治疗指明方向，为获得更好的生存机会而不懈努力！
【传祺国际健康】微信：385180139
