据统计我国胆管癌总体5年生存率仅为16.4%。在胆管癌治疗领域，日本治疗的效果更好，2022年的数据显示，日本胆管癌的5年生存率为28.7%，10年生存率为19.8%，相比国内提高了75%!

那么，日本是如何做到的呢?如何预约日本胆管癌专家进行诊治呢?

　　日本胆管癌超高生存率的背后，离不开这些!

一、超高的手术治疗技术

　　手术治疗是胆管癌主要的治疗手段，据日本的数据统计，胆管癌术后1年生存率高达81.7%，5年生存率达到43.3%。

　　无论是哪种胆管癌，都可以通过手术获得良好的预后。同时，近年来，越来越多的研究证实，即使是已经出现转移的胆管癌患者也可以获得手术机会。

　　随着医疗技术的不断发展，新辅助治疗及腹腔镜手术的出现为胆管癌患者提供了更多选择。2015年日本研究人员的一项研究揭露，针对肝门部胆管癌或远端胆管癌，采用新辅助放化疗治疗后，R0 切除率达到 80.9%。

　　但是，由于胆管癌的手术十分复杂，如肝门部胆管癌手术涉及门静脉、肝动脉、胆管三个管道系统，被称为普外科手术的珠穆朗玛峰;胰十二指肠切除术切除的范围十分广泛等，因此胆管癌手术治疗，要求医生具备高超的手术技巧和丰富的临床经验。

　　日本以精细的手术闻名于世界，在胆管癌的手术治疗领域有着丰富的临床经验。在日本进行胆管癌手术不仅可以提高治疗的效果，还可以减少手术带来的并发症。即使是一些局部晚期的胆管癌患者，也可以通过新辅助治疗来实现肿瘤的降期，从而进行手术切除，提高患者的预后效果。

二、丰富的质子重离子治疗经验

　　质子重离子治疗是一种新兴的放疗手段，与传统的放疗方法不同，质子重离子治疗有着独特的物理特性，可以减少放疗对肿瘤周围正常肺组织及其他器官的剂量，将剂量集中在病变处，从而在提高治疗的效果的同时减少因放疗带来的副作用。

　　目前，已有多项研究证实，对于部分肝内胆管癌及肝门部胆管癌采用质子重离子治疗可以获得更好的预后。

　　一项前瞻性II期研究的结果显示，肝内胆管癌患者接受质子治疗后2年肿瘤局部控制率和总生存率分别为94%和47%。

　　日本作为亚洲第1批引入质子重离子治疗的国家， 1983年，日本筑波大学第1批开展有关质子的临床研究;1994年，日本QST医院成功实施世界头例重离子肿瘤治疗;1998年，日本国立癌症研究中心东医院引进了世界第二台质子治疗装置并在临床应用质子治疗，成为日本头个临床应用质子治疗的医院。

　　截止到目前，日本已有24家质子重离子治疗设施，在全球范围内位列第二，仅次于美国，是质子重离子治疗主要的国家之一，可以为符合质子重离子适应症要求的胆管癌患者提供先进的治疗。

三、精准用药

　　对于错失手术机会的晚期胆管癌，多采用化疗(吉西他滨联合顺铂)来减缓肿瘤生长，但一线治疗失败后，二线治疗的缓解率极低，不足10%，预后极差。

　　靶向治疗的出现为一线治疗无效的胆管癌患者提供了新的诊疗方向，早在2021年3月，日本就批准了头款胆管癌靶向药物Pemazyre(pemigatinib，培米替尼)上市，延长了一线治疗失败后胆管癌患者的生存期。

　　除此之外，日本在药物治疗副作用的管理上也有着丰富的经验，可以根据患者的微细状态调整用药，使患者能够在尽可能地耐受状态下获得治疗的效果，减少患者痛苦，延长生命周期。

《参考信息》

目前，晚期胆道癌患者实施标准吉西他滨+顺铂化疗治疗方案的预后效果不佳。而免疫检查点抑制剂治疗多种肿瘤显示出良好疗效，化疗结合免疫检查点抑制剂可以提高抗肿瘤活性。近日，Lancet Gastroenterol Hepatol（2022 IF：45.042）发表了一项吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗±曲美木单抗治疗未接受化疗的晚期胆道癌患者的开放标签、单中心、Ⅱ期研究¹。该研究探索了化疗（吉西他滨+顺铂）序贯化疗+度伐利尤单抗（抗PD-L1）+曲美木单抗（抗CTLA-4）、化疗+度伐利尤单抗、化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗的三种不同联合方案在晚期胆道癌患者中的临床疗效。

胆道癌是一类肝脏及肝周的异质性肿瘤，包括肝外胆道癌、肝内胆道癌、胆囊癌及壶腹癌。北美和西欧的胆道癌年发病率为每10万人0.35～2例，部分亚洲国家年发病率每10万人6例以上。胆道癌通常晚期才被确诊，接受吉西他滨+顺铂标准化疗方案的晚期胆道癌患者的中位生存期（OS）不到1年。

这项开放标签、单中心、Ⅱ期研究在首尔国立大学医院进行。纳入研究的患者为年龄在18岁及以上的成年人，经组织学证实患有不可切除或复发性胆道癌（肝内胆道癌、肝外胆道癌、胆囊癌或壶腹癌）且既往未接受全身治疗；根据实体瘤临床疗效评价标准（RECIST 1.1），至少有一个可测量的病变；ECOG评分为0～1分；预期寿命在12周以及上；有合乎要求的健康器官和骨髓功能。

研究所招募的患者随机分为三组，分别为化疗（吉西他滨1000 mg/m²+顺铂25 mg/m²）序贯化疗+度伐利尤单抗1120 mg +曲美木单抗75 mg组、化疗+度伐利尤单抗组和化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

2017年3月2日至2020年2月13日纳入128例患者，32例患者为化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组，49例患者为化疗+度伐利尤单抗组，47例患者为化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组（见图1）。排除4例患者（2例为化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者，2例为化疗+度伐利尤单抗组患者），124例患者可评估肿瘤反应。

图1 患者入组情况

所有患者中位年龄64岁（IQR 58-70），124例患者中63例（51%）为女性，72例（58%）患者的ECOG表现状态为0（表1）。化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位随访时间为48.2个月（IQR 41.5–49.4）。化疗+度伐利尤单抗组中位随访时间为26.6个月（IQR 19.0–27.9）。化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组24.2个月（20.7-31.7）。

表1 患者人口统计学和基线特征

124例患者ORR为66%，30例化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者ORR为50%，47例化疗+度伐利尤单抗组患者ORR为72%，47例化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者ORR为70%（见表2）。

表2 患者的客观反应

124例患者DCR为98%，化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组DCR为 97%，化疗+度伐利尤单抗组DCR 为100%，化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组DCR为98%（见表2）。

124例患者中位DOR为9.8个月（IQR 6.2–18.9），化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位DOR 为9.4个月（IQR 4.0–20.1），化疗+度伐利尤单抗组中位DOR 为11.4个月（IQR 4.0–20.1），化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位DOR 为8.2个月（IQR 5.4–17.7）。

1个周期治疗后，肿瘤细胞和免疫细胞中，PD-L1表达水平降低与PFS（HR 4.1，95%CI 2.0～8.4；P=0.0001）和OS（HR 2.2，95%CI 1.1～4.8；P=0.035） 缩短相关（图2）。

图2   免疫治疗疗效预测标志物分析

126例患者中最常见的不良反应发生率：恶心62%，瘙痒58%，中性粒细胞减少症57%（见表3）。12%患者发生细菌感染。最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少症53%、贫血40%及血小板计数下降19%，未发生预期之外的安全性事件。77%的患者需要减少吉西他滨或顺铂剂量，但未发生导致患者停药或死亡的不良事件。

表3 最常见的不良事件（发生率＞10%）与所有3级/4级事件

这项研究表明，吉西他滨和顺铂联合免疫治疗在胆道癌患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。虽然有未进行直接比较以及研究人群存在差异的不足之处，但与吉西他滨和顺铂的其他关键试验相比，本研究的临床结果前景较佳。化疗+度伐利尤单抗±曲美木单抗作为晚期胆道癌患者的一线治疗有良好的临床活性。