【前沿】日本最先进的免疫细胞疗法与癌症治疗

2024-07-07

日本针对免疫细胞法与癌症治疗的权威专科医院。


位于日本东京,集再生医疗、美容抗衰、癌症免疫治疗于一体的再生医疗中心——银座菲尼克斯医院(Ginza Phoenix Clinic)



再生医疗认定权威专家


菲尼克斯医院院长永井恒志是东京大学的医学博士,同时也是东海大学的副教授。


他在国际权威杂志上发表25篇论⽂,学会发表23次,著书19册。


癌症免疫治疗、干细胞治疗、抗衰老医学是永井院长的权威专业领域。

而且也是再生领域的专门医生,在评定医学含金量的标准下,他同时拥有多个资格认证。所谓专人做专事,闻道有先后,术业有专攻。


【中晚期癌症:GPC综合免疫细胞疗法治疗成功案例】






菲尼克斯医院有两大优势:再生项目广、医院实力强。


我们下面详细说说这两大优势。



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菲尼克斯医院再生项目广,从癌症免疫治疗到干细胞,日本再生医疗的重点项目几乎都涵盖:


WT-1树突状细胞疫苗疗法


NK细胞疗法


GPC综合免疫细胞疗法


干细胞再生医疗


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下面给大家介绍一下各个项目的治疗内容和特点。


1、

WT-1树突状细胞疫苗疗法


身体是否强健由免疫系统决定,而癌症免疫活性化的关键取决于树突状细胞。


树突状细胞的作用,是它的突起可以将癌细胞特有的标志(癌抗原)提示给攻击癌细胞的淋巴细胞。


而癌细胞能通过弱化树突状细胞使其不能识别癌抗原,导致免疫细胞不能及时杀死癌细胞。



所以,树突状细胞的弱化是免疫无法攻击癌症的第一要因。



WT-1树突状细胞疫苗疗法,是通过从患者血液中采集单核细胞,在专业的细胞培养室中使其成熟为树突状细胞并活化其机能以后,让它识别人工制作的癌症抗原(WT1)。


然后将此作为疫苗进行皮内注射,这时活性化的树突状细胞就会发动细胞毒性T细胞,让其集中攻击癌细胞,这就是WT1树突状细胞疫苗疗法。


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WT1树突状细胞疫苗疗法的效果和特点:


进展性癌症也可以期待效果


靶向攻击癌细胞几乎没有副作用


长久维持针对癌症的免疫力


可以与其他癌症治疗方法并用


只需要定期来院治疗


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菲尼克斯医院的WT1树突状细胞疫苗疗法有哪些优势呢?


使用世界上最优秀的癌症抗原WT1


美国国立癌症研究所对世界上具有代表性的可能成为免疫疗法标的物的75种癌症抗原进行过评价。


其中将WT1在获得稳固的临床效果方面最为优秀,他们也将WT1评价为最有应用价值的抗原。


菲尼克斯医院用的就是这个抗原。


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使用的培养技术有优势


菲尼克斯医院的树突状细胞疫苗疗法,是将患者的细胞从体内取出,经过人工培养后再回输到体内。


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在采血、搬运、细胞培养、疫苗制作系列过程中,保持细胞质量非常重要,对专业处理能力要求也非常高。


菲尼克斯医院严格执行在管理之下的细胞加工中心进行制作。


由专业培养师进行严格操作以及质量管理,操作完全遵循标准业务程序手册。


而且该院使用东京大学山下直秀名誉教授开发的培养技术,来制作高活性化的细胞疫苗。


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下面我们来看下相关案例。


胰体部癌Ⅳa期


患者为63岁女性,因为癌症过大无法进行手术所以接受了化疗。


同时接受WT1树突状细胞疫苗疗法与活性化淋巴细胞疗法之后,肿瘤标记物(CA19-9、DUPAN)开始下降,并在8个月后癌症缩小到能够进行手术的程度。


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胰体部癌Ⅳb期


患者为63岁男性,在进行化疗的同时并用了WT1树突状细胞疫苗疗法之后,肿瘤标记物(CA19-9)持续下降,并分阶段的实现了降低化疗药物的用量。并且多数的肝脏转移病灶也在7个月后消失了。


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医院治疗成就


该院进行的WT1树突状细胞疫苗疗法,从15年前开始在全国多家医疗结构开展实施。


目前为止拥有12200案例的治疗成绩(2019年12月末现在),特别是难以治疗的末期胰腺癌的治疗案例最多


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2、

NK细胞疗法


NK细胞在体内主要吞噬机体产生的废物、病原体、衰老死亡细胞等等。


是体内自然杀伤能力最强的吞噬细胞,所以被认为是人体健康的“第一道防线”。


我们人体每天都会产生约6000个癌细胞,以NK细胞为主的先天性免疫细胞就负责日夜“监视”这些癌细胞,攻击并彻底消灭它们。


NK细胞杀毒能力的效率,取决于年龄和细胞活性。


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数据显示,年轻人NK细胞杀伤肿瘤细胞的效率在63%左右。


中年人群NK细胞的杀伤活性明显降低,在33%左右。


而百岁老人NK细胞的杀伤活性高达55%左右。


该结果表明,如果能将NK细胞的含量维持在正常范围内,活性保持在最高,那它就能够成为机体抗衰老、保持健康的中坚力量。


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NK细胞疗法是直接增加NK细胞的数量、加强NK细胞活性。


它的治疗特点如下:


提高免疫力


把提高活性后的NK细胞回输到体内后,NK细胞会攻击抗原 (病毒,细菌,癌细胞),免疫力得到提升。


预防病毒感染


NK细胞在病毒感染初期可以选择性的作用于病毒,抑制病毒的增殖,发挥预防感染的效果。


副作用少、安全


因为是使用自身的血液来培养、活化,所以很少出现过敏反应或排斥反应,对身体很安全。


可以持续进行


不需要像化疗那样需要长期住院,几乎没有精神上的负担, 通过外来就可以进行治疗,并且不会影响生活质量。


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NK细胞治疗适合以下人群:


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NK细胞的治疗过程很简单,少量采血——培殖——回输


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NK细胞经过3周培养后其数量是2周培养的约5倍,可以增强机体的免疫力。


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进入到体内的NK细胞直接攻击癌细胞。


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3、

GPC综合免疫细胞疗法


GPC综合免疫细胞疗法是综合了树状细胞疫苗疗法、αβT细胞疗法、NK细胞疗法、丸山疫苗疗法和免疫检查点抑制剂在内的共同攻击癌细胞的综合免疫疗法。


上面介绍了树状细胞疫苗疗法、NK细胞疗法,下面介绍其他几种。


αβT细胞疗法


αβT细胞(杀伤性T细胞)在接触癌细胞时,会破坏癌细胞。


T细胞疗法是一种免疫疗法,主要是治疗癌症和其他免疫相关疾病。


它的原理是从患者血液内提取T细胞,在进行增殖改造,然后回输体内,利用患者自身的T细胞进行治疗。


这些改造后的T细胞能够识别和攻击患者体内的癌细胞或其他恶性细胞,从而实现治疗效果。


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丸山疫苗疗法


丸山疫苗的主要成分霉菌酸和阿拉伯甘露聚糖,通过激活癌症组织中被抑制的树突状细胞来诱导癌症特异性细胞阻碍性T细胞。


丸山疫苗和WT1树突状细胞疫苗进行联合治疗,达到协同抗癌效果。


菲尼克斯医院积极参加日本医科大学丸山疫苗的临床试验,并为在本院接受WT1树突状细胞疫苗治疗的患者提供丸山疫苗联合治疗。


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免疫检查点抑制剂


免疫检查点是癌细胞在细胞膜上的表达点,它在人体内充当了 "癌细胞的防御屏障"的坏作用。


免疫检查点抑制剂就是阻碍剂,它削弱免疫检查点的防御,使T细胞更容易攻击癌细胞。


免疫检查点的发现,曾经获得了2018年的生理学医学奖。


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菲尼克斯医院使用小剂量的免疫检查点抑制剂,以尽量减少药物的副作用。


并进一步加强免疫攻击,同时尽量减少对病人身体的负担。


4、

干细胞疗法


干细胞是万能的人体母细胞,它可以分化成各种细胞,这个功能叫做分化。


人体内的细胞会随着年龄的增长逐渐减少,80岁的人干细胞数量已经降到新生儿的1/200。


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干细胞减少会出现两个方面的状态:衰老和衰竭。


人体各项机能会下降,新陈代谢下降后,直观的表现为外表的胶原蛋白、弹性纤维等生成减少。


身体和脸上出现皱纹和松弛等老化状态,这是衰老的直观体现。


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干细胞减少,机体的免疫力下降,干细胞受损程度大,导致无法维持器官正常运转,各种疾病就会发生,这是衰竭。


干细胞再生医疗的治疗方向也从这两方面下手:抗衰解决衰老,修损解决疾病。


抗衰治疗主要针对头脸、颈、手等,有明显衰老状态的青春恢复。


疾病治疗包括增强机体免疫力、靶向修复受损等治疗各种疾病。


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抗衰和修损的治疗的逻辑相同,都是以补充干细胞的方式获得。


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日本干细胞治疗主要从脂肪中提取干细胞做体外增殖后再回输体内的自体治疗。


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菲尼克斯医院的干细胞治疗特点,是在各种基础操作上做了品质提升。


其中包括:


使用最新的微创技术进行细胞采集,采取量仅相当于几粒米的大小,几乎不会对身体造成负担。


细胞培养在院内的再生医学细胞培养中心进行,因此可以确保细胞状态的准确确认和鲜活度。


干细胞经由静脉内注入血流中,抵达受损器官进行修复。


接下来我们看下治疗案例。


干细胞对皮肤抗衰老治疗


菲尼克斯医院的面部抗衰治疗,在给予患者干细胞点滴6个月后,胶原蛋白生成增多。


可见眼角部皱纹明显减少,肌肤变得水润、而且有光泽。


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干细胞对半月板损伤治疗


该院给予患者干细胞治疗6个月后,膝关节内可见软骨细胞明显增多,恢复到正常的半月板形态。


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干细胞对糖尿病治疗


该院通过对患者进行干细胞治疗,使得患者的胰腺功能得到改善,胰岛素开始分泌, 从而达到血糖水平正常化。


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干细胞对卵巢更年期治疗


菲尼克斯医院通过对子宫内膜环境和卵巢功能进行改善的干细胞进行治疗。


来补充受损组织并修复身体能力,来改善更年期时期各种不适症状。


此种方案同样适用于不孕不育症的治疗。


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开篇说了,菲尼克斯医院除了再生项目广以外,另一个大优势,是医院实力强。


表现有以下几点:


1、

环境强


菲尼克斯医院采取完全预约制,完全独立房间,让患者在没有压力的环境下就诊咨询。


这在什么都很袖珍的日本,体现的实力强大有目共睹。


我们来看一下该院的院内环境。

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2、

最大级院内细胞培养中心


有着都内最大级别面积CPC,可完全容纳细胞培养,品 质管理,细胞储存为一体


严格按照GMP标准的最高洁净度进行品质管理


全室可视化配置,并导入最先进的自动装置


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有自己的培养中心相当诊疗和研究存储一体化,这是小规模医院不能媲美的实力优势。


一体化的优势在治疗中的优势体现是什么?


细胞采取后可以立刻进行培养,所以只需采取微量的脂肪和血液,可减少患者的身体负担。


培养后可以快速移植到体内,细胞的活性度非常高。


所有培养过程均可视化,让患者更安心、放心


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IASR 标志

乙型肝炎治疗药物开发趋势

(IASR Vol.44 p40-42:2023年3月号

(原文翻译:传祺国际健康)


介绍

在日本,干扰素(IFN)和核酸类似物(恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、艾拉酚胺替诺福韦)主要用作乙型肝炎病毒(HBV)持续感染的抗病毒治疗。然而,尽管这些方法实现了病毒DNA转阴和肝炎的消退,但病毒抗原常常残留,并且不能完全阻止肝癌的进展。此外,作为持续感染原因的核复制模板共价闭合环状DNA(cccDNA)无法消除,需要开发新的治疗方法。本文介绍了乙型肝炎治疗的当前发展趋势。

一种针对肝细胞中 HBV 感染复制的候选治疗药物

目前,除了干扰素和核酸类似物之外,世界各地正在开发许多候选治疗药物()。针对HBV感染和复制的抗病毒药物主要包括(1)进入抑制剂,(2)HBV RNA靶向药物,(3)核心蛋白变构调节剂,(4)HBs抗原释放抑制剂,(5)FXR激动剂。

(1)进入抑制剂

正在开发的进入抑制剂主要针对牛磺胆酸钠协同转运蛋白 (NTCP/SLC10A1),即 HBV 感染受体。Bulevirtide (myrcludex-B/Hepcludex) 是一种 47 个氨基酸的肽,模拟 HBV 表面抗原(HBs 抗原)的受体结合区域,通过与 NTCP 结合而表现出强大的 HBV 感染抑制作用1)Bulevirtide 于 2020 年在欧洲获得有条件上市批准,用于治疗丁型肝炎病毒,该病毒颗粒中含有 HBs 抗原。乙型肝炎的II期临床试验主要在欧洲和美国进行。

(2) HBV RNA靶向药物

促进HBV RNA降解的药物包括RNA干扰药物(siRNA)和反义寡核苷酸等核酸药物,以及小分子RNA降解促进剂。例如,VIR-2218是一种针对X基因的siRNA,该基因在10种主要HBV基因型(AJ)中保守,目前正在中国和澳大利亚等国家进行II期临床试验。此外,Bepirovirsen(一种识别 HBV RNA 特异性序列的反义寡核苷酸)据报道在临床 II 期试验中可有效降低 HBs 抗原。

(3)核心蛋白变构调节剂

核心蛋白不仅作为衣壳的组成部分,而且在HBV生命周期中发挥着重要作用,例如病毒基因组复制和核复制模板cccDNA的功能控制。核心蛋白变构调节剂分为I类和II类,I类通过直接结合核心蛋白来诱导异常聚集衣壳形成,II类则诱导不含HBV RNA的空衣壳形成。Ⅰ类药物Morphothiadin(GLS4)正在中国进行II期临床试验,Ⅱ类药物Bersacapavir(JNJ 56136379)正在进行II期临床试验,日本也在进行试验。

(4) HBs抗原释放抑制剂

核酸聚合物属于硫代磷酸寡核苷酸,对多种病毒具有抗病毒作用,抑制HBs抗原释放被认为是HBV的重要靶点。REP2139是一种由40个碱基组成的修饰核酸聚合物,正在欧洲进行II期临床试验。

(5) FXR激动剂

核受体法尼醇激动剂 FXR 似乎控制着 HBV 生命周期的多个步骤,但细节尚不清楚。EYP001(Vonafextor)正在欧洲、中国、澳大利亚等国家进行II期临床试验。

通过免疫修饰的候选治疗药物

介导免疫修饰的候选药物主要包括(a)治疗性疫苗、(b)TLR-8激动剂、(c)人单克隆抗体和(d)免疫检查点抑制剂。

(a) 治疗性疫苗

细胞毒性T细胞被认为在消除HBV2方面发挥着主要作用,并且已经开发出许多旨在激活细胞毒性T细胞的治疗性疫苗。使用的抗原包括HBs抗原、HBc抗原、HBx和逆转录酶。NASVAC 是一种通过鼻内注射混合 HBs 和 HBc 抗原的治疗性疫苗,目前正在孟加拉国进行 III 期临床试验。BRII-179(VBI-2601)是一种含有三种HBs抗原的重组疫苗,旨在激活T细胞和B细胞免疫,目前正在进行II期临床试验。

(b) TLR-8激动剂

慢性乙型肝炎伴随着免疫衰竭导致的细胞毒性T细胞和NK细胞功能障碍。TLR-8激动剂有望增强这些免疫活性细胞的活性,主要是通过在骨髓细胞中诱导炎症细胞因子和免疫修饰细胞因子3 )Selgantolimod (GS-9688)是一种口服TLR-8激动剂,II期临床试验主要在欧洲和美国进行。

(c) 人单克隆抗体

人类针对 HBsAg 的单克隆抗体已被开发出来,目的是降低 HBsAg 水平并抑制 HBV 再感染。Lenvervimab (GC1102) 是一种针对 HBs 抗原的全人源单克隆抗体。据报道,它比抗HBs人免疫球蛋白具有更高的亲和力,广泛用于预防感染4 ),并且正在韩国进行II期临床试验。

(d) 免疫检查点抑制剂

在慢性乙型肝炎中,持续的免疫刺激会增加 T 细胞上 PD-1 的表达,这与免疫耗竭有关,因此抑制 PD-1/PD-L1 途径有望恢复 T 细胞功能 5 )ASC22(KN035,Envafolimab)是一种抗PD-L1抗体,正在中国进行II期临床试验。

综上所述

目前抗HBV药物无法实现的针对HBV抗原阴性和消除复制模板cccDNA的药物发现和开发正在加速。未来,预计通过使用这些新治疗剂和现有药物的多药联合治疗等治疗,将开发出针对HBV抗原阴性和消除cccDNA的有效治疗方法。


参考
  1. Petersen J等人,Nat Biotechnol 26:335-341,2008

  2. Thimme R等人,J Virol 77:68-76,2003

  3. Daffis S,肝病学 73(1): 53-67, 2021

  4. Jeong GU等人,PLoS One 15(8):e0236704,2022

  5. 彭 G,分子免疫学 45(4):963-970,2008

日本国立传染病研究所药物和疫苗开发中心

 Takeshi Morita Koichi Watashi



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