肿瘤的免疫治疗在这些年里十分热门，无论是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，还是“120万一针”的CAR-T疗法，都赚足了人们的眼球。而另一类免疫治疗——溶瘤病毒，相比之下就有些落寞了。
不过，治疗脑肿瘤似乎还就得靠这个备受冷落的溶瘤病毒，因为胶质瘤的脑肿瘤通常TMB较低，PD-1效果不好，CAR-T在实体瘤中有有些水土不服。目前，日本就有一种已经获批的治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ。不久前，G47Δ的II期临床试验最终结果公布：19名接受治疗的残留或复发性胶质母细胞瘤患者，1年生存率84.2%，中位总生存期20.2个月，中位无进展生存期4.7个月[1]。相比历史数据中同类患者5.0个月的中位总生存期和1.8个月的中位无进展生存期提升巨大[2]。胶质母细胞瘤可以说是最难治、最致命的实体瘤之一，中位生存期20.9个月，5年生存率只有5%左右[3]。目前，胶质母细胞瘤的标准疗法是替莫唑胺+放疗+电场治疗，电场治疗的加入虽然大幅改善了胶质瘤患者的生存期，但肿瘤最终还是容易复发。
近年来肿瘤的免疫治疗快速发展，PD-1抑制剂攻克了一个又一个实体瘤，CAR-T则“垄断”了血液肿瘤的免疫治疗，但说回来，其实人类历史上第一种免疫治疗药物是病原体。早在1891年，William Coley医生就尝试使用链球菌等病原体制作的Coley毒素治疗癌症，并治愈了一部分患者。当时阻止Coley毒素广泛应用的主要就是安全问题。但现在，随着基因工程技术的发展，我们可以改造病原体，让其变得安全。这就让溶瘤病毒等使用病原体的癌症疗法迎来了第二春，尤其是在胶质母细胞瘤等常规方法疗效不佳的肿瘤中。G47Δ就是一种经过改造的第三代溶瘤1型单纯疱疹病毒，在前代溶瘤病毒G207的基础上删除了α47基因，相比G207具有更强的肿瘤特异性复制能力和细胞病变效应，能更有效地杀灭癌细胞，同时也更安全，但疗效最终还得看临床试验。G47Δ中的基因改造，使其仅可在癌细胞中增殖，并增强免疫刺激作用由于G47Δ溶瘤病毒的治疗需要通过手术像瘤类注射病毒，而日本法律禁止在试验中对患者实施假手术，研究没有设置对照组，只进行了单臂研究。研究共纳入了19名残留或复发性胶质母细胞瘤患者。在MRI引导下，研究人员通过立体定向注射将G47Δ溶瘤病毒注射到了他们颅内的肿瘤之中。研究中，有12名患者接受了全部6次注射，另外7人分别因疾病进展（3人）、症状加重（2人）、术后感染（1人）和目标病灶缩小至<1cm（1人）终止治疗。G47Δ治疗后1年时，19位患者中有16人仍存活，1年生存率达到了84.2%。后续随访显示，这些患者的中位总生存期和中位无进展生存期分别达到了20.2个月和4.7个月。如果从最初诊断时开始计算，他们的中位总生存期更是达到了28.8个月。另外，虽然研究中的19名患者只有1人获得部分缓解，另外18人的最佳疗效都只是病情稳定，但截止论文交稿时有3名患者在最后一次G47Δ注射后维持病情稳定超过3年。或许在他们体内，病毒、免疫系统和癌细胞达成了一个微秒的平衡。安全性上，研究中与G47Δ相关的不良反应主要是发热、呕吐、恶性、淋巴细胞减少和白细胞减少。有5名患者发生了G47Δ相关的3级或以上淋巴细胞减少，但均自行缓解。为了避免治疗用的溶瘤病毒脱离控制，感染正常组织，研究中也对患者血液、尿液和唾液进行了病毒DNA检测。但仅有4例注射G47Δ当天的血液样本呈现阳性，其余样本均为阴性。
目前G47Δ已经在日本获批用于胶质母细胞瘤的治疗。在前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和恶性外周神经鞘瘤中，G47Δ也被证明有治疗效果，仍在研究之中。研究人员也表示将尽快推动G47Δ用于其它实体瘤的治疗。
最新动态
溶瘤病毒疗法，是日本第一三共公司的溶瘤病毒疗法Delytact，商品名为「デリタクト」，已经获得日本厚生劳动省的条件性限时批准（国内で条件及び期限付承認）正式上市销售，用于治疗3级，4级恶性胶质瘤。
日本2023年有计划全面使用，中国患者可通过申请日本医院专家的二诊咨询，获得咨询评估，日本专家根据病情评估后，适用于溶瘤病毒疗法的恶性胶质瘤患者，可申请来日本接受治疗。
[1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10.[2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, et al. The relationship between six-month progression-free survival and 12-month overall survival end points for phase II trials in patients with glioblastoma multiforme[J]. Neuro-oncology, 2007, 9(1): 29-38.[3]. Alexander B M, Cloughesy T F. Adult glioblastoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(21): 2402-2409.[4]. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2017, 318(23): 2306-2316.
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