日本肝脏内科权威专家-虎之门医院的熊田博光教授特别结合指南介绍了目前慢性乙肝(CHB)治疗在日本的最新进展及治疗策略。

日本CHB患者的治疗策略

  对于HBV感染,抗病毒治疗是主要方法。基本的抗病毒治疗包括干扰素和核苷类似物。日本上市的核苷类似物有拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)及恩替卡韦(ETV)。此外还有免疫激活疗法,包括类固醇激素撤除疗法与干扰素短期间歇治疗。

日本厚生省乙型肝炎治疗指南建议:

  ●35岁以下和35岁以上的乙型肝炎患者治疗方法有所不同。

  ●35岁以下的乙型肝炎患者,HBeAg阳性且HBV DNA水平高于7 log10 copies/ml者,采用干扰素长期治疗,所谓长期指3个月以上,最好是1年。效果不佳可换用ETV长期治疗。而HBeAg阴性,HBV DNA水平高的患者可采用干扰素长期治疗,但要密切关注ALT的变化,出现ALT异常时使用ETV治疗。

  ●35岁以上的患者,HBeAg阴性者仅推荐ETV治疗,而HBeAg阳性者建议使用ETV单药或联合干扰素长期治疗。

  ●老年人必要时也可采用抗病毒治疗。

  ●年轻人可使用干扰素长期治疗或ETV治疗,也可考虑干扰素加核苷类似物短期联合治疗。

  ●对LVD耐药的患者应首选ADV联合LVD治疗。

日本及虎之门医院乙肝抗病毒治疗现状

  干扰素治疗: 1986-2000年间对经干扰素治疗的314例乙肝患者进行5年多的随访。仅有29%治疗后达到ALT恢复正常6个月以上、HBeAg转阴、HBV DNA持续保持在5 log10 copies/ml水平以下。换句话说,仅有1/3的患者干扰素治疗有效。因此使用新核苷类似物治疗乙型肝炎变得越来越重要。

  核苷类似物治疗:LVD较早在日本获准治疗乙肝,目前为止虎之门医院共有1073例患者接受LVD治疗,但其中1/3因耐药变异而改用LVD/ADV联合治疗。另有227例患者因LVD耐药而改用ETV治疗。日本指南建议LVD治疗时间短(3年)的患者应尽早转为ETV治疗。

1. LVD治疗有效,但耐药发生率极高

  日本使用LVD治疗CHB已有10多年的经验。LVD耐药而导致肝炎复发的比例相当高,虎之门医院使用LVD治疗并长期随访的患者,第1年的LVD耐药发生率约为7%,第2年的累计耐药率为42%,第3年为53%,第4、5年则更高。

  虎之门医院也有部分HBeAg阳性患者治疗前组织学类型为F2,服用LVD长达10年后HBeAg转阴,ALT维持正常,HBV DNA维持不可检出,组织学类型也转变为F1/A0。因此LVD治疗有效持续3年以上,发生临床耐药的几率一般很小。

  LVD耐药容易导致肝炎的急性或亚急性恶化。虎之门医院855例LVD治疗患者中共有14例LVD耐药所致的重症肝炎病例,患者的总胆红素均在3 mg/ml以上,全部病例的基因型均为C型,HBV DNA水平保持在6 log10 copies/ml以上。这些患者肝炎复发前后各3个月ALT水平最高可达1600 IU/ml,总胆红素水平最高达16 mg/ml。患者的组织学类型均为进展型肝炎,基线生化和HBV DNA水平都比较高。

  因此,LVD耐药是其治疗CHB的一个极其令人困扰的问题。

2. ETV强效低耐药,现为指南唯一推荐治疗初治患者的核苷类似物

  ETV的短期疗效显著。虎之门医院有227例ETV初治病例。治疗时患者的HBV DNA中位值为6.8 log10 copies /ml, 经4周治疗后HBV DNA降至4.1 log10 copies /ml,8周后为3 log10 copies /ml,12周后为2.7 log10 copies /ml,治疗6个月后HBV DNA中位值保持在2.6 log10 copies /ml以下。大多数患者治疗后ALT明显降至正常。

  日本研究和虎之门医院经验还发现ETV长期治疗耐药发生率极低。虎之门医院共有227例患者使用ETV治疗,其中因为发生药物副作用改用LVD的患者仅4例,仅1例因为发生耐药而改用联合治疗,其余的病例均未出现ETV耐药并使用ETV单药继续治疗。

  在ETV-047试验中,ETV初始剂量0.01 mg/d组的33例患者中,3年2例发生耐药,初始剂量0.1 mg/d组3年仅有1例发生耐药,0.5 mg/d组的32例患者观察3年无耐药病例出现。病毒载量较低的ETV-053试验中,初始剂量0.1 mg/d和0.5 mg/d组各32例患者中各有1例出现耐药,合计3年共发生5例耐药,发生率为3.3%。

  使用ETV第1年和第2年的累计耐药率均为0%, 第3年的累计耐药率为3.3%(5例/167例)。一项关于日本核苷初治患者ETV治疗3年的耐药发生率研究发现,使用ETV第1年和第2年的累计耐药率均为0%,第3年的累计耐药率为1.7%。这与虎之门医院的研究结果一致。对ETV的耐药抑制效果评估显示,增大ETV剂量仍然能够抑制V204、V204+G202及V204+I269+G202变异株。但对LVD来说无论如何加大剂量,仍然不能抑制这些变异病毒。由此可见,长期使用ETV治疗乙型肝炎的累计耐药发生率很低。

  ETV治疗不仅累计耐药发生率很低,而且由耐药所致的重症肝炎比例少、程度轻。虎之门医院ETV耐药所致的重症肝炎只有4例,其中仅有1例是初治患者。其肝炎重症化率要明显低于LVD。ETV耐药所致的重症肝炎发病前后3个月ALT水平最高为300 IU/L,前后3个月的总胆红素水平在2 mg/ml左右。因此,临床上ETV不仅耐药率很低,而且肝炎复发率低,是35岁以上患者核苷类似物治疗的唯一推荐。

3. LVD耐药导致ETV疗效下降

  虽然ETV的耐药率较低,但是LVD耐药会导致ETV的疗效下降、耐药率增加。在临床研究中,LVD耐药导致突破性肝炎的HBeAg阳性患者换用ETV后,3~4年内很多都发生了ETV耐药, 变异易发生在182位点。而HBeAg阴性的患者耐药发生率较低。

  由于LVD治疗的高耐药发生率,并易导致乙型肝炎的复发,同时影响ETV治疗疗效,因此日本从现在到将来都不会把LVD作为CHB治疗的首选药物。

4. ADV仅用于LVD耐药患者的二线治疗选择

  日本的研究显示,对于LVD耐药的患者,ADV和LVD联合治疗的HBV DNA 转阴率为84%。如果患者使用ADV和LVD联合治疗出现HBV DNA水平下降缓慢,有可能是出现了ADV耐药突变株。

5. 对接受LVD治疗者换药的建议与条件

  由于LVD治疗患者数目众多,对于已经使用LVD治疗的患者该怎么办呢?

  2006年乙型肝炎指南为正在使用LVD治疗的患者提供了换药建议:

  ●对于LVD治疗不足3年且HBV DNA<2.6 log10 copies/ml的患者,如果没有变异迹象,可变更为ETV 0.5 mg/d治疗。

  ●对于HBV DNA≥2.6 log10 copies /ml的患者,没有肝炎突破及LVD变异的患者可变更为ETV 0.5 mg/d治疗。有突破性肝炎的患者采用ADV联合治疗。

  ●对于LVD治疗3年以上且没有肝炎突破及无变异迹象的患者可以继续使用LVD治疗,有肝炎突破或重症肝炎患者要采用ADV联合治疗。

END

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