髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。

根据不同的分子特征，其可分为4个亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group3型和Group4型[1]。

与成人恶性肿瘤的发生原因不同（环境暴露是非常重要的原因），儿童恶性肿瘤的发生往往是由于遗传所致发育异常[2]，而明确肿瘤起源是寻找有效治疗策略的先决条件。

由于MB发生于小脑，因此被认为是源于小脑发育异常[2]。已有研究表明，WNT活化型MB源于菱形唇（RL）下部细胞基因突变所致WNT信号通路激活；SHH活化型MB则源于小脑颗粒神经元前体细胞基因突变导致SHH信号通路激活[3, 4]；而Group3型（约占MB的20%）和Group4型（约占MB的40%）MB的起源和病因仍悬而未决。

《论文首页截图》

近日，《自然》杂志背靠背发表了美国圣犹达儿童研究医院Paul A. Northcott团队[5]，

和加拿大多伦多儿童医院Michael D. Taylor团队[6]的两篇重磅研究，

两个团队从不同角度，将MB亚型特有的基因改变和分子特征与人类小脑发育的特征进行比对，证明了人类小脑发育过程中特定细胞群体——RL脑室下区（RLSVZ）祖细胞的分化缺陷，是导致Group3型和Group4型MB的起源细胞。

其中，日本国立研究开发法人国立癌症研究中心（理事长：中釜齐，东京都中央区）研究所（所长：间野博行）的脑肿瘤联合研究领域铃木启道领域长，The Hospital for Sick Children（加拿大）的Dr。Michael D.Taylor、University of Manitoba（加拿大）的Dr。Tamra E.Werbowetski-Ogilvie、Seattle Children’s Research Institute（美国）的Dr。以Kathleen J.Millen为中心的国际共同研究小组，在儿童中频率最高的恶性脑肿瘤髓母细胞瘤中，约占60%的类型中，发现了新的基因异常。

此外，研究人员还发现了导致RLSVZ祖细胞分化缺陷的关键基因突变，即CBFA复合体相关蛋白（特异性表达于人类发育中的小脑）突变，而在体外实验中恢复CBFA复合体功能后，可促使MB肿瘤细胞分化，表明了其作为治疗靶点的潜力。

CBFA蛋白复合体

恶性脑瘤是小儿病死原因中最多的疾病。占小儿恶性脑肿瘤最多的髓母细胞瘤发生在小脑，根据基因的表达特征等被分类为4种类型（亚组WNT、SHH、Group3、Group4）。其中，占全体约60%的Group3和Group4的髓母细胞瘤没有充分鉴定引起肿瘤的基因异常，也没有明确为什么会产生肿瘤。

本研究使用545例人小儿髓母细胞瘤（MB）异常肿瘤标本，对RNA进行了序列分析。基因变异分析的结果，形成了在菱脑唇的被称为脑室下带的部位发现了表达的CBFA复合体CBFA2T2, CBFA2T3的基因异常。

本次研究明确的Group4髓芽肿的发生过程

调查人胎脑一细胞水平的表达解析数据CBFA2T2单击功能区上CBFA2T3在菱脑唇的被称为脑室下带的部位发现了表达。由于该细胞具有与髓母细胞瘤非常相似的特征，因此认为CBFA复合体发生异常，不能分化为正常的神经细胞，从而发生髓母细胞瘤。

注释：菱脑唇位于第四脑室外缘，是产生小脑的许多细胞和脑干的下橄榄核、桥网状核、桥核神经元的部位；神经节隆起位于侧脑室底，是产生基底核、枕核细胞和某些皮质中间神经元的地点。

到现在为止没被阐明的Group3，Group4的髓母细胞瘤的发病机制成为阐明的一步，今后研究被期待。

研究结果发表于英国科学杂志《Nature》，并在2022年9月21日刊登。

《翻译原创：传祺国际健康》

参考文献

1.Hovestadt V, Ayrault O, Swartling FJ, Robinson GW, Pfister SM, Northcott PA: Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients. Nat Rev Cancer 2020, 20(1):42-56.

2.Jones DTW, Banito A, Grunewald TGP, Haber M, Jager N, Kool M, Milde T, Molenaar JJ, Nabbi A, Pugh TJ et al: Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours. Nat Rev Cancer 2019, 19(8):420-438.

3.Yang ZJ, Ellis T, Markant SL, Read TA, Kessler JD, Bourboulas M, Schuller U, Machold R, Fishell G, Rowitch DH et al: Medulloblastoma can be initiated by deletion of Patched in lineage-restricted progenitors or stem cells. Cancer Cell 2008, 14(2):135-145.

4.Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C, Kranenburg TA, Hogg T, Poppleton H, Martin J et al: Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins. Nature 2010, 468(7327):1095-1099.

5.Smith KS, Bihannic L, Gudenas BL, Haldipur P, Tao R, Gao Q, Li Y, Aldinger KA, Iskusnykh IY, Chizhikov VV et al: Unified rhombic lip origins of group 3 and group 4 medulloblastoma. Nature 2022.

6.Hendrikse LD, Haldipur P, Saulnier O, Millman J, Sjoboen AH, Erickson AW, Ong W, Gordon V, Coudière-Morrison L, Mercier AL et al: Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation. Nature 2022.

7.Lin CY, Erkek S, Tong Y, Yin L, Federation AJ, Zapatka M, Haldipur P, Kawauchi D, Risch T, Warnatz HJ et al: Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins. Nature 2016, 530(7588):57-62.

8.Tu S, Narendra V, Yamaji M, Vidal SE, Rojas LA, Wang X, Kim SY, Garcia BA, Tuschl T, Stadtfeld M et al: Co-repressor CBFA2T2 regulates pluripotency and germline development. Nature 2016, 534(7607):387-390.

9，日本国立研究開発法人国立がん研究センター》 小児悪性脳腫瘍において新規の遺伝子異常を発見　発症メカニズム未解明の髄芽腫の治療開発に向けた基礎研究の大きな一歩

传祺国际健康总部2015年成立于日本，2019年通过日本外务省、经济产业省联合认证，系外务省医疗签证担保机关（编号B-107），经济产业省官方许可中日跨境医疗支援服务企业。

我们团队所做的每一分努力，每一次付出，为帮助更多坚持在抗癌路上的患者，坚强勇敢地抗争癌症的同时，得到国际专家的权威意见建议，为今后治疗指明方向，为获得更好的生存机会而不懈努力！

【传祺国际健康】微信：385180139